大脑屏障系统在维持中枢神经系统（CNS）的稳态中发挥关键作用，它通过严格调控血液与脑脊液（CSF）之间的物质交换，使二者蛋白质浓度保持差异。然而，随着年龄增长以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发生，大脑屏障功能会逐渐受损，导致血液蛋白更容易渗漏进入脑脊液。这一屏障功能失调被认为与认知能力下降密切相关，但其具体的分子机制和涉及的蛋白质变化仍不明确。
传统研究多关注脑脊液或血浆中的蛋白水平变化，缺乏对两者蛋白平衡关系的系统分析。事实上，脑脊液中的蛋白质一部分由大脑自身产生，另一部分则来自外周血液，通过屏障系统转运进入脑内。因此， 脑脊液-血浆蛋白平衡的改变，可能反映屏障功能或蛋白转运的变化。过去由于技术限制，难以同时大规模检测配对的脑脊液和血浆样本中的蛋白质。近年来高通量蛋白质组学技术的发展使这一目标成为可能。
2025年7月15日，一篇发表在Nature medicine上名为Disruption of the cerebrospinal fluid-plasma protein balance in cognitive impairment and aging的研究论文先进的蛋白质组学手段，深入剖析脑脊液-血浆蛋白平衡在认知健康与疾病状态下的差异，为理解大脑屏障功能失调与认知衰退之间的关联提供新的分子视角。
展开剩余83%研究设计本研究通过多中心队列设计（n=2,171名参与者）结合SomaScan高通量蛋白质组学分析配对CSF与血浆样本，首次系统揭示了脑屏障功能在衰老和认知障碍中的动态调节机制。识别出主要在脑外产生、其脑脊液和血浆水平相关的蛋白质及相关结构域，发现健康对照中848种蛋白质的脑脊液与血浆比率随衰老增加、64种降低，确定DCUN1D1、MFGE8和VEGFA等外周来源或血管相关蛋白质的该比率升高与认知功能保留相关，还通过全基因组关联研究找到与241种蛋白质该比率相关的遗传位点，为人类脑屏障系统及其在年龄和疾病中的破坏提供分子见解，对脑穿透性治疗药物开发有意义。
研究结果一、脑脊液（CSF）与血浆蛋白质水平的关联及来源特征
为明确CSF与血浆中蛋白质的关联及来源，研究采用SomaScan 蛋白质组学技术检测了2171人的配对样本，结合 GTEx 数据库 RNA 测序数据对蛋白质来源分类，并分析相关性及结构域富集。结果显示，2304种蛋白质在CSF和血浆中被稳定检测到，其中742种为外周来源蛋白质；外周蛋白的CSF-血浆相关性显著强于中枢来源蛋白，如瘦素通过瘦素受体转运，相关性较强；相关外周蛋白还富集Kunitz抑制剂、Sushi等可能促进脑屏障转运的结构域。这一结果为脑穿透性治疗载体设计提供了依据。
脑脊液与血浆蛋白水平的相关性
二、年龄对脑脊液-血浆蛋白质比值的影响
为探究健康衰老中CSF与血浆蛋白质平衡变化，研究在健康对照中通过线性回归结合荟萃分析，分析蛋白质比值与年龄的关联，并验证重复性及分析结构特征。结果显示，848种蛋白质比值随年龄增加，包括补体蛋白、凝血蛋白等，64种比值下降；比值增加的外周蛋白更大，且富集Gla、Sushi等可能与主动转运相关的结构域；部分比值变化无法通过单独CSF或血浆水平变化解释。该结果揭示了衰老导致脑屏障的底物特异性变化。
CSF-血浆蛋白关系随年龄增长而变化
三、性别对脑脊液-血浆蛋白质比值的影响
为分析健康人群中性别对CSF-血浆蛋白质平衡的影响，研究以年龄为协变量分析蛋白质比值的性别差异，并验证相关蛋白差异及与 BMI 的关系。结果显示，648 种蛋白质比值存在性别差异，男性外周蛋白比值更高，如瘦素、脂联素；且性别差异在调整 BMI 后仍显著。这一发现证实了性别相关的脑屏障功能差异。
脑脊液与血浆蛋白比率的性别差异
四、认知障碍与脑脊液-血浆蛋白质比值的关联
为探究认知障碍中CSF-血浆蛋白质平衡变化，研究在GNPC队列中分析蛋白质比值与认知评分的关联，并在独立队列验证。结果显示，纤维蛋白原比值随认知障碍严重程度增加；DCUN1D1、MFGE8、VEGFA等外周蛋白的比值在认知正常者中更高，且随认知障碍下降，该结果在4个独立队列中得到重复验证。这为痴呆早期诊断和干预提供了潜在靶点。
脑脊液与外周来源蛋白血浆比率与认知障碍的关联
五、影响脑脊液-血浆蛋白质比值的遗传变异
为识别调控CSF-血浆蛋白质平衡的遗传位点，研究对相关队列进行GWAS，并结合蛋白质结构预测分析变异功能。结果显示，发现241种蛋白质比值的320个QTL，其中83个为比值特异性；FCN2、TCN2的相关变异分别影响其向脑脊液的转运及维生素B12转运相关比值。该结果为脑屏障功能遗传调控研究奠定基础。
脑脊液与血浆比率的遗传关联
研究总结该研究通过SomaScan蛋白质组学技术，对来自Stanford、Knight-ADRC和GNPC三个队列共2171名健康或认知障碍老年人的配对CSF和血浆样本进行分析，旨在探究认知障碍和衰老中脑脊液 - 血浆蛋白质平衡的变化及机制。研究先明确了脑脊液中蛋白质的来源，发现外周来源蛋白质的脑脊液与血浆水平相关性更强，且富集Kunitz抑制剂等可能促进脑屏障转运的结构域；接着分析了蛋白质的脑脊液与血浆比值，发现健康人群中848种蛋白质的该比值随年龄增加、64种降低，存在性别差异，而认知障碍人群中纤维蛋白原比值升高，DCUN1D1等蛋白比值降低；最后通过全基因组关联研究找到241种蛋白质比值相关的遗传位点。该研究揭示了脑屏障系统在年龄和疾病中的分子变化，为脑穿透性治疗药物开发及认知障碍相关研究提供了重要参考。
文献原文：Farinas A, Rutledge J, Bot VA, et al. Disruption of the cerebrospinal fluid-plasma protein balance in cognitive impairment and aging. Nat Med. Published online July 15, 2025. doi:10.1038/s41591-025-03831-3
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